李华顺点评 | NK细胞疗法：挑战实体瘤，砥砺前行

黑色素瘤是一种侵袭性癌症，由于高复发风险和在疾病侵袭性变体中出现的快速进展，它仍然是一个临床挑战。近几年，检查点抑制剂免疫疗法革新了晚期黑色素瘤的治疗方法。一个著名的例子是，这种免疫疗法被成功地用于治疗美国前总统Jimmy Carter的黑色素瘤，当时他的肿瘤已经扩散到了肝脏和大脑。

但这种疗法只对大约一半的患者有效，并且即使在那些对初始治疗反应良好的患者中，也有约半数患者产生了耐药性。因此，科学家们一直在寻找利用免疫系统攻击黑色素瘤细胞的不同方法。使用免疫系统抵御危险细胞首道防线一员的自然杀伤（NK）细胞是一种选择。

一种基于增强型NK细胞的免疫疗法已被证明在治疗复发性白血病和其他难以治疗的血癌方面是有效的。现在，华盛顿大学医学院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger团队在小鼠和人类细胞中进行的临床前研究表明，从黑色素瘤开始，基于这种增强型NK细胞的免疫疗法也可以有效对抗实体瘤。

对于一些黑色素瘤患者，靶向T细胞的标准检查点抑制剂免疫疗法效果很好。而对基于T细胞的标准疗法应答不佳或停止应答且没有其他治疗方法的患者，NK细胞疗法将是有希望的选择。

NK细胞对靶细胞的应答由通过激活受体（识别应激诱导配体）和抑制受体（识别MHC I）接收的信号平衡调节，其功能由细胞因子受体调节。因此，NK细胞识别肿瘤靶点的方式与T细胞完全不同。这一特性使得NK细胞能够独特地规避涉及MHC I减少的免疫逃避机制（正如在一些对免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤中所发生的那样）。此外，基于NK细胞的免疫疗法可能比其他基于细胞的免疫疗法更安全，因为NK细胞不会引发细胞因子风暴，也不会引起移植物抗宿主病。

先前对黑色素瘤患者的研究表明，肿瘤中的NK细胞表型改变，这可能导致NK细胞功能减退。这些肿瘤浸润NK细胞显示活化受体表达减少以及细胞毒性分子产生减少，这与不良预后相关。因此，对于传统疗法难治的晚期黑色素瘤患者来说，挽救NK细胞功能从而增强抗黑色素瘤的应答是一项激动人心的研究。

Fehniger博士和他的团队已在用增强型NK细胞治疗复发性白血病的临床试验中取得了成功。这种NK细胞从患者或捐赠者的血液中提取出来，并暴露于一组细胞因子（IL-12、IL-15、IL-18）中，这些细胞因子激活NK细胞并激发它们来记忆这种激活。当这些细胞因子诱导的记忆样（memory-like, ML）NK细胞被用于治疗患者时，它们能更有效地攻击癌细胞。

在这项新的临床前研究中，通过对来自健康捐赠者和黑色素瘤患者的NK细胞的研究发现，与传统NK细胞相比，分化自健康捐赠者外周血单个核细胞（PBMC）和晚期黑色素瘤患者PBMC的ML NK细胞表现出增强的控制黑色素瘤的能力。